Crean una inteligencia artificial que propone nuevos usos de medicamentos contra el melanoma

GraphPert: un marco de trabajo basado en autoencoders de grafos para el reposicionamiento de fármacos mediante firmas transcripcionales

Investigadores del Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades (LEMyP) del Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino (IQUIBA-NEA, CONICET - UNNE), con sede en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura (FaCENA), desarrollaron GraphPert, un modelo de inteligencia artificial diseñado para buscar nuevos usos en medicamentos que ya se encuentran disponibles en el mercado, una estrategia conocida como reposicionamiento o reutilización de fármacos.

Al aplicarse al melanoma (un tipo de cáncer de piel), el modelo identificó medicamentos que logran reproducir el efecto biológico de desactivar BRAF V600E, una alteración genética clave en el desarrollo de este tumor. Entre los compuestos detectados figuran opciones terapéuticas que actúan mediante mecanismos diferentes a los de los fármacos habitualmente utilizados para esta patología.

La investigación se titula “GraphPert: un marco de trabajo basado en autoencoders de grafos para el reposicionamiento de fármacos mediante firmas transcripcionales — Un estudio de caso sobre el melanoma” (GraphPert: A graph autoencoder framework for transcriptional signature-based drug repurposing — A case study on melanoma) y fue publicada en la revista científica internacional Computers in Biology and Medicine (Elsevier). El desarrollo estuvo a cargo de Germán Andrés Conti (becario doctoral de CONICET), Ernesto Rafael Perez (profesional de apoyo de CONICET) y los investigadores José Leonardo Gomez Chavez y Emilio Luis Angelina.

Una "red social" de proteínas

La premisa del desarrollo se basa en que el efecto de un fármaco, al igual que el de una enfermedad, se transmite de una proteína a otra mediante los contactos físicos e interacciones que mantienen entre sí.

GraphPert opera sobre una red conformada por 12.458 proteínas humanas, descrita por el equipo como una "red social" celular donde cada proteína representa un nodo y cada interacción física, una conexión. De este modo, la búsqueda de nuevos usos para medicamentos consiste en hallar aquellos compuestos capaces de contrarrestar la "huella" o alteración que la patología imprime sobre dicha red.

Los datos sobre la actividad génica provienen de Connectivity Map, una base de datos que recopila más de un millón de registros sobre cómo varía la expresión de 978 genes de referencia cuando las células son tratadas con una molécula o cuando se activa o silencia un gen específico.

En GraphPert, estas variaciones modifican la fuerza de cada enlace dentro de la red. Un modelo de inteligencia artificial entrenado sobre la estructura de proteínas humanas sintetiza cada alteración en un conjunto de valores numéricos, permitiendo ordenar y clasificar los compuestos según su similitud con un perfil de referencia: el efecto de desactivar la mutación BRAF V600E en células de melanoma A375 cultivadas en laboratorio.

A diferencia de los métodos previos —que simulaban la propagación de alteraciones mediante recorridos aleatorios sobre redes estáticas y requerían recalcular todo el sistema ante cada cambio—, las redes neuronales de grafos empleadas en GraphPert tienen la capacidad de adaptarse a redes biológicas modificadas sin necesidad de reentrenarse desde cero, facilitando el análisis masivo de miles de moléculas.

Resultados y hallazgos del equipo

Para evaluar el desempeño del modelo, el equipo llevó a cabo una prueba retrospectiva utilizando bases de datos existentes, sin requerir nuevos ensayos de laboratorio. La biblioteca analizada incluyó medicamentos conocidos por bloquear la vía de señalización MAPK (vinculada al crecimiento tumoral), combinados con compuestos sin actividad reportada sobre ella, en una proporción estimada de un fármaco activo por cada nueve señuelos.

En estas pruebas, GraphPert alcanzó un rendimiento superior a 0,80 en una escala de 0 a 1 (donde 0,5 corresponde al azar y 1 a una precisión total). Los resultados se mantuvieron consistentes al replicar la evaluación en líneas celulares HT29 de cáncer colorrectal, las cuales también portan la mutación BRAF V600E pero exhiben otras alteraciones genéticas adicionales.

Al contrastar GraphPert con el método directo tradicional (que compara directamente los perfiles de expresión génica sin considerar la red de proteínas), ambos lograron identificar los inhibidores de MAPK ya conocidos. Sin embargo, GraphPert demostró una ventaja diferencial: además de detectar fármacos de acción proximal a la vía, priorizó candidatos con puntos de acción distantes en la red, tales como inhibidores de HDAC (que actúan sobre la cromatina), inhibidores del proteasoma (que bloquean la degradación proteica) e inhibidores de PARP (que interfieren en la reparación del ADN).

Los autores explicaron que, si bien un fármaco que actúa cerca de BRAF genera alteraciones inmediatas y fácilmente detectables por métodos convencionales, GraphPert es capaz de identificar que dos medicamentos pueden converger en las mismas funciones celulares finales aunque inicien su acción en puntos distantes de la red. De hecho, los compuestos detectados a distancia impactan sobre procesos esenciales que se atenúan al desactivar BRAF V600E, como la síntesis de ribosomas, un mecanismo frecuentemente sobreactivado en melanomas.

Limitaciones y próximas líneas de trabajo

El equipo remarcó que este avance constituye una prueba de concepto sólida y una herramienta complementaria para las etapas tempranas de cribado de fármacos. Entre sus limitaciones actuales se encuentra el hecho de que las mediciones iniciales se concentran en los 978 genes de la plataforma de referencia y se propagan al resto de la red a través de conexiones vecinas, restando evaluar el sistema en mayor diversidad de líneas celulares y modelos de patologías.

Entre los pasos futuros, los investigadores proyectan aplicar el modelo utilizando perfiles de fármacos ya validados clínicamente en pacientes, incorporar capas regulatorias adicionales (como redes de regulación génica) y evaluar enfermedades cuyos mecanismos se ubiquen en zonas periféricas de la red interactómica.

Para adaptar GraphPert a otra condición médica se requieren únicamente dos componentes: una firma de referencia que caracterice el estado celular deseado y una biblioteca de perfiles de fármacos evaluados en el mismo tipo celular. El modelo ya entrenado se encuentra disponible de forma abierta y gratuita en el repositorio de GitHub de GraphPert.

Fuente UNNE Medios: https://medios.unne.edu.ar/2026/11/02/50427-zhfcsl